A nagyfejű fehér cápák több fenyegetéssel és ragadozóval szembesülnek:
- Orcák (kasza cápa): A legismertebb ragadozói, nagyobbak és erősebbek.
- Kaszalót bálnák: Ezek az óriási bálnák erősebb ágyúkkal rendelkeznek, és megvadászhatják a nagyfejű fehér cápákat.
- Kék cápák: Kisebbek, de agresszívebbek, kék cápák támadhatnak sérült vagy bete nagyfejű fehér cápákat.
- Tigris cápák: Hasonlóan, a tigris cápák sebezhető nagyfejű fehér cápákon vadászhathatnak.
- Emberek: Az emberek vadásznak a húsukért, farkukért, olajukért, és véletlenül is megölik őket a halászati felszerelésekben akadva.
Félelmetes hírnevük ellenére a nagyfejű fehér cápák sebezhetők ezeknek a természeti és emberi okozta fenyegetéseknek.