A vándorsólyom az élőlánc csúcsában áll csúcsragadóként, így az egészséges felnőtt példányoknak gyakorlatilag nincsenek természeti ellenségei a vadonban. Mégis, életük nem mentes a veszélyektől.
Más ragadozómadarak, mint a sasok és a kerecsensólymok, versenyezhetnek a vándorsólyomokkal az étel és a revírokért, és alkalmanként megtámadhatják a felnőtt példányokat vagy a fészkeket. Nagyobb madarak, mint a hollók és a varjak, a tojásokat vagy a sebezhető fiókákat célozzák meg. Emlősök, mint a rókak, a kojotok és a mosómedvék, néha betörnek a fészkekbe tojásokért és fiókákért. Talán a legnagyobb fenyegetés az emberektől származik, akik a élőhelyek pusztítása, a szennyezés és a múltbeli vadászati nyomás révén jelentősen hatottak a vándorsólyom-populációkra.