Bár a nagyfejű fehér cápák csúcsragadozók, van néhány természeti ellenségük és fenyegetésük:
- Más nagyfejű fehér cápák: Kanibálisak, kisebb fajtagóbait is megragadhatják.
- Orcák (kasza cápa): A kasza cápák csúcsragadozók, akik vadásznak és megölik a nagyfejű fehér cápákat.
- Elefántfókák: Ezek a nagy tengeri emlősök védelmezhetik magukat, és ismerték, hogy megölik a nagyfejű fehér cápákat.
- Tengeri oroszlánok: Ügyes tengeri oroszlánok néha elkerülnek és megsértenek nagyfejű fehér cápákat.
- Nagyfokú bálnák: Ezek az erősek bálnák már megfigyelték, hogy farokukkal verik vagy rándítják a nagyfejű fehér cápákat.
Az emberek is jelentős fenyegetést jelentenek halászat, mellékfogás és élőhely rombolás révén.