A korai kainozoikum korszak, beleértve a paleocén és az eocén korszakot is, az emlősök evolúciójának kritikus időszaka volt. Különféle nagy emlőscsoportok felemelkedésének volt tanúja, ami drámai diverzifikációt jelez az emlősök méretében és ökológiai szerepében. Néhány korai nagy emlős, amely ez idő alatt jelent meg, a következők voltak:
1. Condylarths: Ezek növényevő állatok voltak, amelyeket a későbbi különféle patáscsoportok, például lovak, sertések és vízilovak őseinek tekintettek.
2. Uintatheres: Nagyméretű növényevők, amelyek jellegzetes, orrszarvúkra emlékeztető háromszarvú koponyájukról ismertek.
3. Brontotheres: Hatalmas növényevők, amelyek a lovakhoz kötődnek, de nagyobb méretűek, és az orrán lévő nagy szarvaikról ismerhetők fel.
4. Andrewsarchus: A történelem egyik legnagyobb húsevő emlőse, mérete egy kis elefánthoz hasonlítható.
5. Basilosaurus: Egy bálnaszerű emlős, amely az ősi óceánokban virágzott, megelőzve a modern cetfélék, például a delfinek és a bálnák evolúcióját.
A kainozoikum korszak jelentős volt az emlősök evolúciója szempontjából, mivel a különféle nagy emlősök különböző ökológiai réseket foglaltak el, amelyeket a kréta időszak végén számos dinoszauruszfaj kihalása ürített ki.