A nagy emlősök először a Cenozoikum korszakban, azaz az Emlősök korszakában jelentek meg, ami kb. 66 millió évvel ezelőtt kezdődött a nem madár dinoszauruk kipusztulása után.
Korai nagy emlősök: kondilartak, uintatheriumok, brontotheriumok, Andrewsarchus, Baziloszausz. A Cenozoikum korszak lehetővé tette a különféle nagy emlősök diverzifikálódását az üresedett ökológiai nichek betöltésére.