A keleti szürke mókusokat az emberi cselekvések jelentősen alakították többféleképpen:
Élőhely elvesztése és szegmentálódása: Városfejlesztés, erdőirtás, mezőgazdaság csökkenti az erdőterületet és az erőforrásokat a mókusok számára.
Vadászat és ragadozás: Mókusokat sport, bőr, húsért vadászák, az emberi tevékenység pedig új ragadozókat juttathat az élőhelyükbe.
Étélért való verseny: Ahogy a természeti területek szűkülnek, a mókusok versenyezhetnek az emberekkel az étélért a kertekben, kertekben, madáretajtókban.
Nem őshonos fajok belepattanása: Az emberek által behozott más mókusfajok versenyezhetnek a keleti szürke mókusokkal étélért és területért.
Szennyezés és környezeti változások: Levegő- és víszennyezés, valamint a klímaváltozás fertőzheti az ételforrásokat és megváltoztathatja az élőhelyeket.
Táplálkozás és etetési viselkedés változása: Az emberek szándékos etetése megzavarhatja a természeti vadászati szokásokat és a tápanyag-egyensúlyt.
Az emberek segíthetnek is védelmi erőfeszítésekkel: erdők védelme, fenntartható vadászat, nem őshonos fajok ellenőrzése, szennyezés csökkentése.