Vadászat: A Lower Keys nyúlra egykor élelem és szőrme miatt vadásztak, és bár ma már hivatalosan is védett, illegális vadászat még mindig előfordul.
Betegség: A Lower Keys nyúl számos betegségre érzékeny, beleértve a tularémiát, amely egy bakteriális betegség, amely végzetes lehet a nyulak számára. A tularémiát kullancsok terjesztik, és a Lower Keys nyúl élőhelye számos kullancsnak ad otthont.
Predáció: A Lower Keys nyulat különféle állatok zsákmányolják, köztük kígyók, baglyok és sólymok. A nem őshonos ragadozók, például a macskák betelepítése szintén hozzájárult a Lower Keys nyúl pusztulásához.
Klímaváltozás: Az éghajlatváltozás szintén komoly fenyegetést jelent a Lower Keys nyulat számára. Az emelkedő tengerszint elönti a nyúl élőhelyét, és a szélsőségesebb időjárási események, például hurrikánok tönkreteszik táplálékát és menedékét.