A nagyagyú guggoló különböző ragadozókkal szembesül az életciklus fázisától függően.
Felnőtt guggoló ragadozói
Északi csuka, muszkellunge, fogas, tópisztráng, csíkos bass, csatornaharccs, laposfejű harccs, fehér guggoló, sárga guggoló, vörös vágó, kékguggoló, naphalak, teknősök, kígyók, ragadozó madarak.
Guggoló lárvái (fry) ragadozói
Kékguggoló, naphalak, vörös vágó, selyemhal, gupik, rovarok, rákok, békák, kígyók, madarak.