A farkasok csúcsragadozók, kevés a természetes ellenségük, de néhány állat fenyegethet őket.
- Barna medve, grizzly, jégmedve: erős ragadozók, amelyek sérültehetik vagy megölhetik a farkasokat az étel vagy területért vívott párbajokban.
- Pumák: lopó vadászok, képesek farkasra vadászni.
- Egyéb nagy ragadozók: egyes régiókban a vezérek, rozsdás medvék és rivalis farkascsapatok is versenyezhetnek vagy ütközhetnek a farkasokkal.
A kölcsönhatások az élőhelytől, a ragadótól és a csapaddinamikától függenek. A farkasok az alkalmazkodóképességükre és csapattagviselkedésükre támaszkodnak a védekezéshez.